فرمانروایی جانشینان سلوکوس برپایهٔ گونه‌ای ائتلاف سرداران و نظامیان مقدونی شکل‌گرفته‌بود. با گذشت زمان بخش باختری پادشاهی سلوکی به میدان نبرد و درگیری پیوسته بدل‌گشت زیرا که دولت آنتیگون یکم در یونانی و دولت بطلمیوسی مصر به سوریه چشم طمع دوخته‌بودند. پس سلوکیان شهر انطاکیه در نزدیکی شام را بنیادنهادند و آن را پایتخت خویش گرداندند تا به کانون درگیری نزدیک باشند.
سلوکیان در نزدیک ۲٬۵ سده پادشاهی نتوانستند کشورشان را از تشنج بازدارند. آنان نزدیک به ۱۷۰ سال را بر سرزمین‌ها باختری و ۷۰ سال را بر بخش‌های خاوری ایران فرمان راندند. در آینده عامل‌هایی چون برپایی دودمان اشکانی در خاور و شمال خاوری ایران و فشارشان بر سلوکی‌ها، شکست از روم در سال ۱۹۰ در مگنزیا، برپایی دولت یونانی باختر به دست دیودوتوس و سرانجام چیرگی روم بر دولت کوچک آنها در ۶۴ (پیش از میلاد) در سوریه سلوکیان را به نابودی کشاند.
پایان حکومت سلوکیان